院長ブログ

シムジア Expert Meeting in Nagoya

今日は全国から15人のリウマチExpertが集まり、シムジアのbest useを考える会に参加してきました。
名古屋医療センターの研修医だった久保先生は、名古屋医療センター研修終了後にリウマチ膠原病の名門 産業医大に入局し、論文や発表も多数こなされ、超一流のリウマチ医になって今回名古屋の発表に凱旋されていました。

以下、今回の会のエッセンスです。
専門的な内容ですが、こんなことが話し合われているんだという参考に眺めてみてください。

ucb主催
Expert Meeting in Nagoya

金子先生発表
ヒュミラADAには10㎎以上のMTXを併用しないと十分に疾患活動性を抑えきれない?
Simponi(golimumab) 6㎎以上のMTXを使っていれば効果十分 10㎎を超えるMTXでは感染症の頻度が増える? 100㎎投与で関節破壊抑制効果が十分となる。50㎎では弱い。
高薬物抗体も少なく、継続率は高い。高疾患活動性の患者ではMTX7.5㎎+GLM50㎎では弱いので増量が必要。
シムジア(CZP) monotherapyでも効果があった。6-8㎎のMTXが入っていれば疾患活動性が非常に高くても、臨床症状、関節破壊抑制効果が高い。

産業医科大学 久保智史先生発表
TNF阻害薬の進歩 当院における100例のCZP使用経験から
TNF阻害薬には十分量のMTXが必要とされる。なぜ?
中和抗体ではないなら、ヒュミラなどで抗体ができてもよいのではないか。
MTXを必要とするのは抗体を作らせないためではない。
樹状細胞、抗原提示細胞➡Tfh細胞の活性化、炎症の活性化➡破骨細胞、滑膜線維芽細胞、軟骨細胞
ヒトT細胞、B細胞のphenotype
RA患者の末梢血ではTfh増加を伴う。Th1は減っている。
Follicular helper Tcell(Tfh)➡B細胞活性化
MTXは葉酸拮抗薬だから細胞回転周期の早いものをやっつけるとするとリンパ球をターゲットとしているのか。
TNFはリンパ球の分化にはほとんど関係ない。炎症に関与。
関節リウマチは炎症病態でありながら免疫病態。
AbataceptはT細胞に作用している。TCZはT細胞にはあまり影響していない。B細胞の活性化を抑制している。
TNF阻害薬はB細胞への効果は弱いため、MTXが必要なのだろう。

決定木分析 decision tree analysis
Bio naïve 376例 にTNF使用 78%が低疾患活動性に。
HAQ>1.0、罹病期間≧7か月 MTX<14㎎ では低疾患活動性に入りにくい
TCZ bio naïve 114例 
男性、ESR<83 女性 CRP<0.2 Abata  Bionaive 192例 圧痛関節数≧17か所ではLDAに入りづらい。 圧痛関節数≦17ではEGA≧48ではLDAに入りづらい。 生物学的製剤のhead to head試験は4つしかない。 ADACTA TCZ vs ADA ATTEST EXXELERATE CZP vs ADA 十分量のMTXが使われていれば効果に差はない。 産業医大でADAとCZPを比較 MTXは11.5㎎程度使用 日常臨床においても2w、24wにおいてADAとCZPで効果に差はない。 CZPの決定木分析。 MTX<6mgだとLDAに入りづらい。 TNFではMTX<14㎎ CZPはTNFに比べてMTXに依存する傾向が弱い可能性。 CZPシムジアのC-OPERA試験では、TNFtiterに依存しない関節破壊抑制効果 IFXレミケード rising studyではIFX10㎎に増量すると効果増強 従来のTNFに比べて、CZPではMTX6-8㎎程度でも高疾患活動性でも構造的寛解が達成できるのではないか。 CZPの適応 1stBIO TNF阻害薬二次無効、MTXが8㎎以上使えない。妊娠希望。 長野赤十字病院 林真利先生 長期的視点に立ったリウマチ治療 継続性と安全性 BIO、MTX,PSLは用量調整を微調整しながら行っていく時代。 患者自身がちゃんと薬を使ってくれているかどうかも重要。コンプライアンスの問題。 訪問薬剤管理指導後には、病状も改善した。医師には言わないが、自己判断で内服や注射を中断していたり、プロポリス(葉酸が入っている)などの健康食品を内服していた患者も見つかった。 CPZloading治療後の治療効果減弱例において、追加治療強化が治療継続性に影響するのか。 TBCRレジストリーから71例のCPZ患者を対象。 4w➡8wで改善していない患者の24wを検討 CZP24w継続率74% DAS、VASで4wから8wで改善を認めていないと24wまでにCPZが中止となる例が多い。 手術前休薬機関 投与間隔+1w GLMはMTX併用、非併用で継続率に差はなかった。MTX中止も可能? CPZは臍帯血中の血中濃度も低い。出生児の血中にもCPZは移行していない。 UCBデータベースより625例のCPZ使用妊娠報告。うち372例の結果が分かった。 シムジアを使いながら妊娠 出生74.9% 流産15.3%、人工中絶9.4%、死産0.3% 通常でも流産は15%であり、シムジア妊娠のデータと差はない。

2017.08.05 | コメント(0)

オルミエント全国講演会

オルミエント全国講演会に出席してきました。
生物学的製剤と同等の効果がある内服薬で、ゼルヤンツと同じJAK阻害薬グループのお薬です。
以下 勉強した内容から抜粋です。
患者さんにはすこし難しい内容かもしれませんが、新しい有効なお薬が世に出てきて、治療の選択肢が広がることは喜ばしいことですね。

竹内勤先生
RA-BEAM試験
MTX-IRに対してヒュミラ vs オルミエント
12wACR20 ADA62% vs BALI69.6%
12w 24w 52w ACR50、70でもADAには劣らず、むしろADA以上の成績を見せた。

1stBIOでTNF-failureだった時に2ndBIOはTNF?non-TNF?
Non-TNFの12w、24w、52w成績が上回った。

EULAR2016 recommendationでは、MTXfailureの場合に選択されるのは使用経験の多いBIO製剤。JAKはその次。

田中良哉先生
オルミエントの作用機序

BIOで1年後に2/3の患者さんは低疾患活動性になる。
一方2-5割の患者では中疾患活動性以上。

BIOは分子量大きい。
JAK阻害薬は分子量小さく、細胞の中に入ることができる。

TofacitinibはJAK3のATP結合部位にはまり込み、リン酸化を一時的に阻害する。
JAK/STATシグナル伝達経路による炎症性サイトカイン産生を阻害することができる。
Tofaのターゲットは樹状細胞かもしれない。B細胞➡IL-6。Th1➡IFNγ,Th17➡IL-17。

Baricitinib(JAK1,2)
JAK2:GM-CSF、IGNγ、IL-6阻害
IL-2,IL-15は抑制しない。
STAT1,3,4のリン酸化が抑制される。
樹状細胞ではCD80/86の産生を抑制
IFN-αも抑制

NF-κB阻害薬、MAPK阻害薬の開発は失敗に終わった。
なぜJAKだけが成功したのか?比較的シンプルな伝達経路であったため?
BariはJAK1/2-STATを阻害し、サイトカインによるリンパ球の活性化、サイトカインの産生を制御する。

RA-BEAM試験を読み解く

DMARD naïve
csDMARD-IR・・・RA-BEAM Baricitinib vs PBO,ADA
bDMARD-IR

RA-BEAM試験 249人が登録
罹病期間 8年~9年 DAS 5台の患者背景
12w ACR20 : BARI 69.6% ADA 61.2%
1w~52wにわたりADAと同等以上の成績
患者VAS、Dr.VAS、HAQ-DIもADA以上の改善。
DAS28、SDAI、CDAIでもADAと同等以上の成績
mTSS、Erosion,JSN ADAと同等。骨びらんも軟骨も守る。
関節の構造的破壊もしっかり守る。
Patient Reported Outcome PRO:患者自覚症状の改善。
朝のこわばりの持続時間、重症度 いずれもADAと同等以上の改善。
疲労感、疼痛もADAと同等以上の改善。
1w目から痛み、朝のこわばり、倦怠感などの症状を改善した。

70%が腎排泄 eGFR≦60であれば半量2㎎として使用 eGFR≦30ならば使用しない。

竹内勤先生
オルミエントのベストユースを考える。

MTX-IRで予後不良因子あり➡BIOまたはJAK導入

RA-BUILD試験 cs-DMARDs-IR
csDMARD12w-IR PBO、BARI2mg 、BARI4㎎
ACR20 BARI2㎎ 65.9% BARI4mg 61.7%

RA-BEGIN DMARDs-naïve
MTX、BARI4㎎、MTX+BARI4mg
ACR20 MTX 61.9%、BARI4㎎mono 76.7%、MTX+4mg 78.1%
MTXmonoよりもBARI4㎎monoが勝る。
BARI4㎎monoよりもMTX併用のほうが成績が良い。
SDAI、CDAI寛解・LDA達成率もBARI4㎎monoはMTXに勝る。

TNF-IR
RA-BEACON試験 TNF-IRにPBO、Bari2mg、Bari4mg
ACR-20 PBO 27.3、2㎎ 48.9、4㎎ 55.4%

針谷先生 オルミエントの安全性
帯状疱疹、LDL上昇に注意
感染症に注意が必要なことはその他製剤と変わらない。
入院を要した感染症の発現 2.9/100人年
乳汁、胎盤にも移行するため、妊婦・授乳婦には使用しない。
RA患者はDVT,PEのハイリスク集団である。
BARIではDVT/PEのリスクを上げる可能性がある。

パネルディスカッション
BMIが低い、低体重の人などではステロイドの使用は注意が必要
EarlyRAの患者さんに短期のステロイド使用をしたことに対するevidenceはない。
長期にステロイドを使用することは避けるべき。
日本人ではvitDが不足しているので、ステロイドの使用には慎重になるべき。

帯状疱疹ワクチンは生ワクチンであるので、免疫抑制剤使用下では使いづらい。Recombinantのワクチンが上梓されれば使用することが考えられる。

長期の安全性については今後のdata蓄積が必要。
経口薬で処方しやすいが、安易に使用することなく、従来の生物学的製剤に準じて慎重にリスク管理をしながら使用することが必要。

RA-BEAMではADAヒュミラと比較して同等以上の成績が得られているが、本当に優位な差があるのかは不明。今後の使用データの積み重ねが必要。

IPは日本人で多い可能性があるので、注意が必要。

MTXもBARIも腎排泄。BARIは基本的にはMTXに併用される。
腎機能障害の患者への使用には注意

4㎎で効果があれば2㎎に減量を考慮する。

2017.07.22 | コメント(0)

日本リウマチ学会2017

水曜日から4泊5日。
今年も患者さんに最新のリウマチ診療をお届けするために、博多で開催された日本リウマチ学会に参加してきました。

今年は当院のリウマチケアナースの小島さんも一緒に参加してくれたので、僕が普段行っている診療内容をより深く理解してもらうことができたかと思います。
おかげで、今後の当院のリウマチ診療をよりよくするためのアイデア会議もできました。

まずは、リウマチと診断された患者様にお渡しする資料をリニューアルすることから始めていきます。

さて、今回の日本リウマチ学会は、新薬開発やバイオ!バイオ!という生物学的製剤のぶつかり稽古の様相も一通り落ち着き、リウマチの妊娠・出産の最新情報。関節超音波を含めた画像評価。リウマチの痛み。MTXによる副作用、特にMTX関連リンパ増殖性疾患について。強直性脊椎炎や乾癬性関節炎を含めた脊椎関節炎の診断と治療。など、生物学的製剤は一通り使いこなした先生がぶつかる悩みについて検討した内容が多くみられました。
中でも、各種生物学的製剤による寛解の報告は会場からあふれる盛況ぶりを呈していました。

超音波でリウマチ診療を行う専門医としてほとんどの超音波セッションは聴講してきました。
今回の超音波セッションの流れとしては
最近パブリッシュされた2論文、TaSERstudyとARCTICtrialで示された、丁寧に関節の触診を行えば関節超音波と同じ治療成績が出せる、というものに対しての超音波エキスパートからの反論が出されていました。

リウマチ超音波は、触診で明らかに腫れまくっている、大火事が起こっている患者さんに対して必要なものではなく、腫れているかどうかわかりづらい、1関節や2関節程度の症状しかない患者さんの超早期診断や、ほとんど寛解に近い状態における、触診では見逃してしまうような残存滑膜炎の検出に役立つものです。
また、TaSERstudyでは足の超音波検査は行っておらず、患者さんの自覚症状も出づらく、医師の触診感度も下がる足趾の超音波を行わないのであれば話になりません。
我々リウマチ専門医は、患者さんのただ一つの関節も壊さないために、寛解をゴールとしてリウマチ診療を行っているのですから。
北海道内科リウマチ科病院からは、手関節、手指MP,PIP関節を検討した結果、熟練したリウマチ医が診察して腫れていないと判断した関節でも、超音波では高率に滑膜炎が残存しており、またその逆もわずかにみられており、熟練したリウマチ医といえども、自分の触診所見だけを過信せずに、治療の節目には関節超音波を行うことが推奨されていました。

痛みのセッションでは、薬物療法のほか、痛みの悪循環を説明するFEAR AVOIDANCE MODEL、鬱傾向やpain-DETECTなどを用いた疼痛評価も紹介されており、慢性疼痛の考え方がリウマチ診療に応用できると紹介されていましたが、関節が壊れたら手術、ということまでで、一番大切な軟部組織に介入して関節可動域を改善するリハビリテーションや、筋膜性疼痛MPSなどについては全く触れられていませんでした。
また、腰痛を考えるシンポジウムがリウマチ学会で行われていたことも面白いところです。椎間板性腰痛、椎間関節性腰痛、筋膜性疼痛、神経障害性疼痛などにつき、それぞれのパネリストの先生がご発表なさっていましたが、筋膜性疼痛MPSについてはトリガーポイントや関連痛などのキーワードが発表されてはいましたが会場へのインパクトは弱く、病理学的にもまだまだ論文数が少ないとの発表でした。
当院で行っているリウマチ患者さんへのリハビリや筋膜性疼痛治療はもっとアピールしていかなくてはならないかと思いました。

MTX関連リンパ増殖性疾患(MTX-LPD)とは、MTXを内服しているときに起こることのあるリンパ節の腫脹や難治性の口内炎、歯茎の腫脹などですが、MTXを中止すると消退するものをいいます。
ただし、難しいのはそれが発症段階でMTX-LPDなのか、本当のリンパ腫なのかを見分けることができない点です。
もともとリウマチの患者さんにはリンパ腫が多くみられることも言われており、まずはリンパ節が腫れてきたり、歯茎が腫れてきたりした場合には、速やかに主治医に報告するように患者教育を行い、その時には速やかにMTXを中止することが必要です。
2週間は経過を見て、消退するならばMTX-LPDということができますが、消退しなければ血液内科など専門科に受診し病変の生検が必要になります。病状が悪い場合には、2週間の経過を待たずに紹介することが必要です。
パネリストの一人であった針谷先生に質問させていただいたところ、リンパ腫自体がリウマチによるものか、MTXによって発症したものかは証明できるものではないが、MTXがリンパ腫の増大に関与していることは考えられるとのことでした。
ちなみに、MTXの1回の内服量や総投与量の関係はまだ明らかになっていないそうなので、現時点でリウマチ治療に一番大切な薬であるMTXの使用を過度に恐れではいけないでしょう。それよりも、最初はしっかりとMTXを内服して、リウマチの活動性を早く、強く消火して、寛解した後にMTXの投与量をできるだけ減らしていくことが良いのではないでしょうか。

強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などの脊椎関節炎については、皮膚科で乾癬を見つけたあと、皮膚科の先生では関節炎が見逃されがちであることはわかっていても、実際に皮膚科の医師と関節を見るリウマチ医が連携することの難しさや、皮膚科医でも3時間の練習で関節所見が取れるようになることが紹介されていました。
また、リウマチは関節の中で滑膜が異常増殖して炎症を起こすことで軟骨やbear areaの骨を溶かしてしまう一方、脊椎関節炎の病態の首座は付着部であるため、超音波で見た時の炎症パターンが違うこと。
リウマチでは屈筋腱に腱鞘滑膜炎がみられるが、指の伸筋腱には腱鞘はないため、皮下や腱周囲を中心に炎症を起こしてくるもの、関節包や腱の付着部で起こる炎症や骨破壊像は脊椎関節炎によるものであることが示されていました。
ここでも超音波による診断が大活躍しますね。

面白かったのは、開業の松井先生が提示されていたポスターです。
これは、発症間もない、炎症やリウマチ活動性が少ない患者さんでは、診断当初からMTX6~8mgとTNFα製剤(ヒュミラ、レミケード、シンポニーに限る)を最大量投与して徹底的にリウマチをやっつけることで、1年間寛解を維持できた人はスパッと治療を止めて、DRUG FREE寛解に90%以上持ち込める!というインパクトの強い発表でした。
DRUG FREE寛解とは、お薬を全部やめられる、ということで、本当だとすれば夢のようなお話です。
現在ヨーロッパリウマチ学会や日本リウマチ学会で推奨する、リウマチと診断したらまずMTXを十分量使用して、それでも寛解に至らなければ各種生物学的製剤を使用する。という方針ではなかなかDRUG FREEは難しい現状を考えれば、希望される方は試してみてもいいかもしれません。
その際に問題になるのは、最初から月数万円の高額な治療費がかかってしまうことですが、もしDRUG FREEが達成できれば、治療にかかるTOTAL COSTとしては一番安くなるのかもしれません。

しっかり勉強して、水炊き、もつ鍋、博多ラーメンを満喫した日本リウマチ学会。
明日からの診療がさらに楽しくなっちゃいます!

2017.04.23 | コメント(0)