院長ブログ

オルミエント全国講演会

オルミエント全国講演会に出席してきました。
生物学的製剤と同等の効果がある内服薬で、ゼルヤンツと同じJAK阻害薬グループのお薬です。
以下 勉強した内容から抜粋です。
患者さんにはすこし難しい内容かもしれませんが、新しい有効なお薬が世に出てきて、治療の選択肢が広がることは喜ばしいことですね。

竹内勤先生
RA-BEAM試験
MTX-IRに対してヒュミラ vs オルミエント
12wACR20 ADA62% vs BALI69.6%
12w 24w 52w ACR50、70でもADAには劣らず、むしろADA以上の成績を見せた。

1stBIOでTNF-failureだった時に2ndBIOはTNF?non-TNF?
Non-TNFの12w、24w、52w成績が上回った。

EULAR2016 recommendationでは、MTXfailureの場合に選択されるのは使用経験の多いBIO製剤。JAKはその次。

田中良哉先生
オルミエントの作用機序

BIOで1年後に2/3の患者さんは低疾患活動性になる。
一方2-5割の患者では中疾患活動性以上。

BIOは分子量大きい。
JAK阻害薬は分子量小さく、細胞の中に入ることができる。

TofacitinibはJAK3のATP結合部位にはまり込み、リン酸化を一時的に阻害する。
JAK/STATシグナル伝達経路による炎症性サイトカイン産生を阻害することができる。
Tofaのターゲットは樹状細胞かもしれない。B細胞➡IL-6。Th1➡IFNγ,Th17➡IL-17。

Baricitinib(JAK1,2)
JAK2:GM-CSF、IGNγ、IL-6阻害
IL-2,IL-15は抑制しない。
STAT1,3,4のリン酸化が抑制される。
樹状細胞ではCD80/86の産生を抑制
IFN-αも抑制

NF-κB阻害薬、MAPK阻害薬の開発は失敗に終わった。
なぜJAKだけが成功したのか?比較的シンプルな伝達経路であったため?
BariはJAK1/2-STATを阻害し、サイトカインによるリンパ球の活性化、サイトカインの産生を制御する。

RA-BEAM試験を読み解く

DMARD naïve
csDMARD-IR・・・RA-BEAM Baricitinib vs PBO,ADA
bDMARD-IR

RA-BEAM試験 249人が登録
罹病期間 8年~9年 DAS 5台の患者背景
12w ACR20 : BARI 69.6% ADA 61.2%
1w~52wにわたりADAと同等以上の成績
患者VAS、Dr.VAS、HAQ-DIもADA以上の改善。
DAS28、SDAI、CDAIでもADAと同等以上の成績
mTSS、Erosion,JSN ADAと同等。骨びらんも軟骨も守る。
関節の構造的破壊もしっかり守る。
Patient Reported Outcome PRO:患者自覚症状の改善。
朝のこわばりの持続時間、重症度 いずれもADAと同等以上の改善。
疲労感、疼痛もADAと同等以上の改善。
1w目から痛み、朝のこわばり、倦怠感などの症状を改善した。

70%が腎排泄 eGFR≦60であれば半量2㎎として使用 eGFR≦30ならば使用しない。

竹内勤先生
オルミエントのベストユースを考える。

MTX-IRで予後不良因子あり➡BIOまたはJAK導入

RA-BUILD試験 cs-DMARDs-IR
csDMARD12w-IR PBO、BARI2mg 、BARI4㎎
ACR20 BARI2㎎ 65.9% BARI4mg 61.7%

RA-BEGIN DMARDs-naïve
MTX、BARI4㎎、MTX+BARI4mg
ACR20 MTX 61.9%、BARI4㎎mono 76.7%、MTX+4mg 78.1%
MTXmonoよりもBARI4㎎monoが勝る。
BARI4㎎monoよりもMTX併用のほうが成績が良い。
SDAI、CDAI寛解・LDA達成率もBARI4㎎monoはMTXに勝る。

TNF-IR
RA-BEACON試験 TNF-IRにPBO、Bari2mg、Bari4mg
ACR-20 PBO 27.3、2㎎ 48.9、4㎎ 55.4%

針谷先生 オルミエントの安全性
帯状疱疹、LDL上昇に注意
感染症に注意が必要なことはその他製剤と変わらない。
入院を要した感染症の発現 2.9/100人年
乳汁、胎盤にも移行するため、妊婦・授乳婦には使用しない。
RA患者はDVT,PEのハイリスク集団である。
BARIではDVT/PEのリスクを上げる可能性がある。

パネルディスカッション
BMIが低い、低体重の人などではステロイドの使用は注意が必要
EarlyRAの患者さんに短期のステロイド使用をしたことに対するevidenceはない。
長期にステロイドを使用することは避けるべき。
日本人ではvitDが不足しているので、ステロイドの使用には慎重になるべき。

帯状疱疹ワクチンは生ワクチンであるので、免疫抑制剤使用下では使いづらい。Recombinantのワクチンが上梓されれば使用することが考えられる。

長期の安全性については今後のdata蓄積が必要。
経口薬で処方しやすいが、安易に使用することなく、従来の生物学的製剤に準じて慎重にリスク管理をしながら使用することが必要。

RA-BEAMではADAヒュミラと比較して同等以上の成績が得られているが、本当に優位な差があるのかは不明。今後の使用データの積み重ねが必要。

IPは日本人で多い可能性があるので、注意が必要。

MTXもBARIも腎排泄。BARIは基本的にはMTXに併用される。
腎機能障害の患者への使用には注意

4㎎で効果があれば2㎎に減量を考慮する。

2017.07.22 | コメント(0)

日本リウマチ学会2017

水曜日から4泊5日。
今年も患者さんに最新のリウマチ診療をお届けするために、博多で開催された日本リウマチ学会に参加してきました。

今年は当院のリウマチケアナースの小島さんも一緒に参加してくれたので、僕が普段行っている診療内容をより深く理解してもらうことができたかと思います。
おかげで、今後の当院のリウマチ診療をよりよくするためのアイデア会議もできました。

まずは、リウマチと診断された患者様にお渡しする資料をリニューアルすることから始めていきます。

さて、今回の日本リウマチ学会は、新薬開発やバイオ!バイオ!という生物学的製剤のぶつかり稽古の様相も一通り落ち着き、リウマチの妊娠・出産の最新情報。関節超音波を含めた画像評価。リウマチの痛み。MTXによる副作用、特にMTX関連リンパ増殖性疾患について。強直性脊椎炎や乾癬性関節炎を含めた脊椎関節炎の診断と治療。など、生物学的製剤は一通り使いこなした先生がぶつかる悩みについて検討した内容が多くみられました。
中でも、各種生物学的製剤による寛解の報告は会場からあふれる盛況ぶりを呈していました。

超音波でリウマチ診療を行う専門医としてほとんどの超音波セッションは聴講してきました。
今回の超音波セッションの流れとしては
最近パブリッシュされた2論文、TaSERstudyとARCTICtrialで示された、丁寧に関節の触診を行えば関節超音波と同じ治療成績が出せる、というものに対しての超音波エキスパートからの反論が出されていました。

リウマチ超音波は、触診で明らかに腫れまくっている、大火事が起こっている患者さんに対して必要なものではなく、腫れているかどうかわかりづらい、1関節や2関節程度の症状しかない患者さんの超早期診断や、ほとんど寛解に近い状態における、触診では見逃してしまうような残存滑膜炎の検出に役立つものです。
また、TaSERstudyでは足の超音波検査は行っておらず、患者さんの自覚症状も出づらく、医師の触診感度も下がる足趾の超音波を行わないのであれば話になりません。
我々リウマチ専門医は、患者さんのただ一つの関節も壊さないために、寛解をゴールとしてリウマチ診療を行っているのですから。
北海道内科リウマチ科病院からは、手関節、手指MP,PIP関節を検討した結果、熟練したリウマチ医が診察して腫れていないと判断した関節でも、超音波では高率に滑膜炎が残存しており、またその逆もわずかにみられており、熟練したリウマチ医といえども、自分の触診所見だけを過信せずに、治療の節目には関節超音波を行うことが推奨されていました。

痛みのセッションでは、薬物療法のほか、痛みの悪循環を説明するFEAR AVOIDANCE MODEL、鬱傾向やpain-DETECTなどを用いた疼痛評価も紹介されており、慢性疼痛の考え方がリウマチ診療に応用できると紹介されていましたが、関節が壊れたら手術、ということまでで、一番大切な軟部組織に介入して関節可動域を改善するリハビリテーションや、筋膜性疼痛MPSなどについては全く触れられていませんでした。
また、腰痛を考えるシンポジウムがリウマチ学会で行われていたことも面白いところです。椎間板性腰痛、椎間関節性腰痛、筋膜性疼痛、神経障害性疼痛などにつき、それぞれのパネリストの先生がご発表なさっていましたが、筋膜性疼痛MPSについてはトリガーポイントや関連痛などのキーワードが発表されてはいましたが会場へのインパクトは弱く、病理学的にもまだまだ論文数が少ないとの発表でした。
当院で行っているリウマチ患者さんへのリハビリや筋膜性疼痛治療はもっとアピールしていかなくてはならないかと思いました。

MTX関連リンパ増殖性疾患(MTX-LPD)とは、MTXを内服しているときに起こることのあるリンパ節の腫脹や難治性の口内炎、歯茎の腫脹などですが、MTXを中止すると消退するものをいいます。
ただし、難しいのはそれが発症段階でMTX-LPDなのか、本当のリンパ腫なのかを見分けることができない点です。
もともとリウマチの患者さんにはリンパ腫が多くみられることも言われており、まずはリンパ節が腫れてきたり、歯茎が腫れてきたりした場合には、速やかに主治医に報告するように患者教育を行い、その時には速やかにMTXを中止することが必要です。
2週間は経過を見て、消退するならばMTX-LPDということができますが、消退しなければ血液内科など専門科に受診し病変の生検が必要になります。病状が悪い場合には、2週間の経過を待たずに紹介することが必要です。
パネリストの一人であった針谷先生に質問させていただいたところ、リンパ腫自体がリウマチによるものか、MTXによって発症したものかは証明できるものではないが、MTXがリンパ腫の増大に関与していることは考えられるとのことでした。
ちなみに、MTXの1回の内服量や総投与量の関係はまだ明らかになっていないそうなので、現時点でリウマチ治療に一番大切な薬であるMTXの使用を過度に恐れではいけないでしょう。それよりも、最初はしっかりとMTXを内服して、リウマチの活動性を早く、強く消火して、寛解した後にMTXの投与量をできるだけ減らしていくことが良いのではないでしょうか。

強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などの脊椎関節炎については、皮膚科で乾癬を見つけたあと、皮膚科の先生では関節炎が見逃されがちであることはわかっていても、実際に皮膚科の医師と関節を見るリウマチ医が連携することの難しさや、皮膚科医でも3時間の練習で関節所見が取れるようになることが紹介されていました。
また、リウマチは関節の中で滑膜が異常増殖して炎症を起こすことで軟骨やbear areaの骨を溶かしてしまう一方、脊椎関節炎の病態の首座は付着部であるため、超音波で見た時の炎症パターンが違うこと。
リウマチでは屈筋腱に腱鞘滑膜炎がみられるが、指の伸筋腱には腱鞘はないため、皮下や腱周囲を中心に炎症を起こしてくるもの、関節包や腱の付着部で起こる炎症や骨破壊像は脊椎関節炎によるものであることが示されていました。
ここでも超音波による診断が大活躍しますね。

面白かったのは、開業の松井先生が提示されていたポスターです。
これは、発症間もない、炎症やリウマチ活動性が少ない患者さんでは、診断当初からMTX6~8mgとTNFα製剤(ヒュミラ、レミケード、シンポニーに限る)を最大量投与して徹底的にリウマチをやっつけることで、1年間寛解を維持できた人はスパッと治療を止めて、DRUG FREE寛解に90%以上持ち込める!というインパクトの強い発表でした。
DRUG FREE寛解とは、お薬を全部やめられる、ということで、本当だとすれば夢のようなお話です。
現在ヨーロッパリウマチ学会や日本リウマチ学会で推奨する、リウマチと診断したらまずMTXを十分量使用して、それでも寛解に至らなければ各種生物学的製剤を使用する。という方針ではなかなかDRUG FREEは難しい現状を考えれば、希望される方は試してみてもいいかもしれません。
その際に問題になるのは、最初から月数万円の高額な治療費がかかってしまうことですが、もしDRUG FREEが達成できれば、治療にかかるTOTAL COSTとしては一番安くなるのかもしれません。

しっかり勉強して、水炊き、もつ鍋、博多ラーメンを満喫した日本リウマチ学会。
明日からの診療がさらに楽しくなっちゃいます!

2017.04.23 | コメント(0)

ゼルヤンツ全例調査中間報告と当院のリウマチ治療方針

3年前に発売されたリウマチのお薬ゼルヤンツ 注射薬である生物学的製剤と同等の効果が得られる内服薬であるため、最近その使用状況がぐっと伸びてきているようです。
当院でも少しずつ使い始めていますが、概して早く効き、十分効きます。

今回はその3周年講演会にて全例調査の中間報告を拝聴してきました。

お薬の適応は
MTX(リウマトレックス、メトレート)を週に8㎎以上、3か月間使用してもコントロールが不良のリウマチに対して使用することになっています。
また、投与禁忌として
重度の肝機能障害
好中球500/mm3未満
リンパ球500/mm3未満
Hb8g/dl未満
が上がっています。

ORAL STANDARD試験ではMTX効果不十分症例において
生物学的製剤ヒュミラと同等の効果が示されており、
ORAL STEP試験では、生物学的製剤TNFα阻害薬(レミケード、ヒュミラ、エンブレル、シンポニー、シムジア)で効果不十分症例においても、厳しいながらも改善が示されています。(ACR20改善率 40%:プラセボ20%、3か月DAS28-4(ESR)<2.6寛解達成率 6.7%:プラセボ1.7%) また、寛解後にゼルヤンツを中止した場合、1年間で24%(約4人に1人)が寛解を維持できていたことも示されました。 発売当初懸念されていた悪性腫瘍発生の可能性については、96か月の観察にて他の生物学的製剤と比べて同等であり、ゼルヤンツが悪性腫瘍を起こしやすいという懸念は払拭されています。 特徴的な注意点としてはやはり帯状疱疹で、
生物学的製剤では0.7%~1.09%であるのに対し、ゼルヤンツでは3.8%でした。
50歳以上の女性でやや多く、日本人、韓国人で多くみられるようです。
また、複数の神経節にわたる播種性帯状疱疹も発生がみられているため、皮膚のピリピリ、ひりひりするような痛みが出現したり、皮疹が現れた時には内服をすぐに中止し、次の予約を待たずに速やかに医師に受診することが大切です。

帯状疱疹の詳細についてはこちらのサイトを参照ください。

当院でもゼルヤンツを数人の患者さんで使い始めています。
生物学的製剤で注射部位反応などの副作用が出てしまう方
生物学的製剤が効果不十分な方
などで使用し始めましたが、概してリウマチのコントロールはよく、
現在では生物学的製剤の注射薬と同様に患者さんに選択していただいています。

当院の方針としては
まずはリウマチ治療の基本であるMTXを16㎎まで速やかに使用すること。
副作用(採血の異常、嘔気、だるさ、脱毛など)でどうしてもMTX単体でリウマチがコントロールできない場合には
1.まだまだリウマチの勢いが強いとき
  生物学的製剤またはゼルヤンツをお勧め
2.だいぶリウマチの勢いが弱まっている時
  MTX、ゼルヤンツ以外の経口内服薬の併用をお勧め
しています。

また、生物学的製剤は基本的に自己注射薬を使用しています。
リウマチが寛解に入った場合には2か月分処方することで、患者さんの来院(採血)頻度も少なくしてあげられるメリットがあります。
また、投与間隔延長や、投与量の調節などもしやすいメリットがあります。

生物学的製剤の選択としては
1. MTXが10~12㎎以上内服できている場合
  ヒュミラ
2.MTXが8㎎までしか内服できない場合
  エンブレル、アクテムラ、オレンシアから選択する
3.MTXが全く飲めないとき
  アクテムラ、オレンシアから選択する
  としています。

ヒュミラはMTXが十分に内服できると強い効果を発揮します。早期の関節リウマチ患者さんで、速やかに寛解に持ち込み、ヒュミラを中止するBIO-freeを目指す場合に選択することが多いです。価格が他のお薬よりも高いところが難点です。

エンブレルは安定した効果が得られ、寛解が得られれば半量投与にできる点が良いところです。
妊娠希望の患者さんではMTXを中止して、エンブレル単体でコントロールできるのが非常に特徴的です。

アクテムラはMTXを減量、中止しやすい特徴、またMTXが内服できない患者さんでも十分に効果を発揮する特徴があります。
CRPや血小板が高い症例ではよく効くのではないか、と言われています。
また、価格もほかの生物学的製剤に比べて安いため、経済的な点からも選択しやすいお薬です。
アクテムラはほかの生物学的製剤が効果不十分だった時にも効果を期待できるお薬です。

オレンシアは感染症のリスクが他よりも低い特徴があります。最近ではリウマチ因子(RF)が高い症例ではよく効くのではないかといわれています。MTXが飲めない方でも良好な効果が期待できます。

認知症やMTXの内服方法が理解できない方には、月に1回来院して当院で注射を行うシンポニーを選択しています。

シムジアは使用開始時に高濃度(2本)の投与ができ、炎症部位に集積しやすい性格を持つため、非常に勢いの強いリウマチや、他の生物学的製剤が効果不十分な時に良い適応となると思います。また、エンブレルとともに妊娠希望の患者さんにも選択できるお薬です。

ゼルヤンツはMTXの量に関わらず、MTX8㎎以上で効果不十分だった時に、注射がどうしてもいや、という患者さんに選択していただくことができます。価格はヒュミラと同等で一番高いのがデメリットですが、経口内服薬で生物学的製剤と同等の効果というのが最大の特徴になります。

いずれにしても、採血データ上の炎症だけに惑わされず、丁寧な触診と超音波診断を用いて、小さな関節一つに至るまでしっかりとリウマチをコントロールして、関節が壊れないリウマチ治療を行うことが当院の治療方針です。

2016.07.24 | コメント(0)