院長ブログ

オルミエント発売1周年記念講演会

関節リウマチ治療薬として、2剤目のJAK阻害薬であるオルミエント(baricitinib)が発売されてから1年。
日本人における有効性や安全性、適正使用についての講演会があり、当院のリウマチナースである小島さんと一緒に参加してきました。

土曜日はお手伝いの先生のおかげもあり、何とか2時の新幹線に間に合いました。
それにしても、東京駅のタクシー待ちの列はすごい。並んでから乗るまで19分でした( ;∀;)

オルミエントの有効性 日本人の治験結果を総括する。
産業医科大学 田中良哉先生

生物学的製剤はとても分子量が大きい。
アスピリンと同じくらいの小さな分子量のJAK阻害薬オルミエントは経口内服で効果を発揮し、細胞内に入り込んでJAK1、JAK2を選択的に阻害して濃度依存的に効果を発揮する。
RA-BEAM試験 プラセボ、BARI、ADAそれぞれ使用後にBARI4㎎にswitch。NEJMに掲載。
SDAI40前後の疾患活動性の高いpopulationが対象。
12週 ACR20 PBO 40.2% BARI 69.6% ADA 61.2%
12週 日本人 ACR20 BARI 66.7% ADA60.3% 
ACR70 40%
PBOに対して投与1wで圧痛腫脹関節軽減。速やかな効果発現。
CRPも1wから1.0以上低下。
疲労、疼痛、朝のこわばりなど自覚症状の改善も1w目から速やか。
労働生産性の改善も12wにおいてADAと同様の成績。
関節破壊抑制効果は2年間でADAと同等。最初はMTXを併用したほうがより効果が高い。Monoでは弱くなる。
2年後の関節破壊抑制効果からは、2㎎ではPBOと有意差なし。4㎎ではPBOと有意差。
4㎎を使用すべき。

University Medicine Berlin
Rieke Alten先生
Real World Experience in Germany
Bari4mg+MTXでLDAまたは寛解を維持できた患者では、Bari2mgにdose downしても維持できた。
東京上肢医科大学膠原病リウマチ内科
針谷正祥先生
オルミエントの安全性と適正使用
現在平均罹病期間12年の患者に使用されている傾向。
登録時のMTX投与量 平均 8.6mg 中央値 8.0㎎ 2~20㎎
ステロイド投与なし 半数 
結核検査、腎機能検査、肝炎ウイルス検査は90%以上で行われていた。
2018年7月までの副作用発現状況
1171例 重篤1.7%22件 感染症 12例 呼吸器系 4例 腎尿路障害2例など
皮膚 重篤3 播種性帯状疱疹1例 帯状疱疹1例
非重篤21 帯状疱疹他
呼吸器 重篤 肺炎 6 肺結核 1
口腔ヘルペス 非重篤3例

重篤な肺炎症例の特徴
70代4例 60代1例
投与後10日~41日
6例中3例に喘息、肺線維症、結核・胸部異常陰影などの呼吸器合併症

悪性腫瘍(因果関係不明) 3例/1171例

検査値の推移
リンパ球数 横ばい
EPO 容量依存的にEPO上昇 網状赤血球 一度下がって上昇してくる。
鉄代謝改善(炎症の改善による)
好中球数 投与初期に低下し、横這い
Hb 投与初期に低下し、ベースラインに復帰(治験時の採血量が多いことも関与?)
血小板数 投与2週後にピークに達し、ベースラインに復帰
肝酵素、CK、HDL,LDL、Cre  上昇(JAK阻害薬2剤に共通)

日本のRA患者は非RA患者よりも1.7倍帯状疱疹にかかりやすい。
ステロイド5㎎以上の使用は帯状疱疹のリスクを高める。
100人年で3.5件(global) 日本人では6.5件

PMSではリンパ節結核1例、肺結核1例の報告/登録1200件
10万人に換算するとTNFと同じくらいのリスク。

2018.08.09 | コメント(0)

乾癬性関節炎のお勉強

7/21の強直性脊椎炎のお勉強に続き、
7/22は乾癬性関節炎のお勉強をしてきました。

200人に1人が罹患する関節リウマチに比べると、
その罹患人数はかなり少なく、当院でも開業7年間で数名診断した程度ですが、
実は乾癬で皮膚科に受診している患者さんの中にも
皮膚科の先生では見逃してしまっている関節炎の患者さんが多数存在するという報告もあります。

今回はその乾癬性関節炎の勉強会の報告です。

Psoriatic Arthritis Nationwide Forum
虎ノ門ヒルズ

大阪市立大学 岡野匡志先生
メカニカルな腫脹か、炎症による腫脹かを見分けるためにechoを行う。
関節外に炎症が起こると指炎になる。

PsAエコー所見
付着部炎を主体とした所見
皮膚から骨までの距離が長くなっている。
伸筋腱自体の腫脹
関節内滑膜の肥厚
伸筋腱や関節包の付着部から波及した炎症所見(リウマチでは関節内の滑膜炎)
付着部炎症部位に骨増殖性変化、骨硬化像
屈筋腱鞘滑膜炎、伸筋腱周囲炎を起こす。Functional enthesitisといわれる。腱鞘滑膜炎ではない。PTIpatternと呼ばれる。(peritennon)
骨棘ができてしまえば炎症がなくても押さえると圧痛が出る。超音波で炎症を見分ける。
足底腱膜付着部の肥厚も見られることがある。

付着部炎の治療 NSAIDs→BIO(TNF、IL-17、IL-12,23)
関節炎の治療 NSAIDs→MTXorSASP→BIO
SpA患者の半数は機能障害をきたしている。超音波を活用して早期診断を行い、tight controlを。
RAでは当たり前となったT2T Treat to Targetを乾癬でもしっかり行う。

慶応義塾大学 金子祐子先生
Enthesitis 付着部であればどこに炎症が起こってもよい。
RAはprimary synovitis
SpAではprimary enthesitisから波及するsecondary synovitis

CASPAR2006
RF陰性、指炎、関節筋傍の新規骨形成が特徴

DIP、PIP、MPと縦方向に病変が及ぶのが乾癬
RFは同一関節に横断的に所見が出やすい。
関節所見のscoringはRAのmTSSにDIPを加えたVDHの評価があるが、暫定的。
PsAは太っているといわれるが、日本人ではそんなに太っている印象はない。
IL17A阻害は2年継続67%の有効性
セクキヌマブ300㎎ ACR20 70%、ACR50 50%、ACR70 30%
MDAresponse 30~40%
他院でSLE+RAと診断されていた症例。IFX導入されていた。皮膚科で尋常性乾癬の診断。ADAに変更し、関節炎が増悪。Secukinumabに変更して寛解。
PsAは様々な部位に病変が出るため、GRAPPA A&R2016 病変部位に応じた治療strategyを。

NTT東日本関東病院 皮膚科 五十嵐敦之先生
乾癬皮疹がQOLに与える影響とその見極め方

PASIを大幅に良くしてあげないと患者さんのQOLはよくならない。皮疹面積と患者QOLは必ずしも相関しない。
患部を見られること、美容院、理容院に行くこともストレス。
服装にも制限があると感じている。
医師の改善評価と患者の改善評価にもGAPが大きい。
典型的な発疹は大きな膨隆疹だが、小病変が多発するもの、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬もある。
膿疱性乾癬では皮疹辺縁に膿を伴い、発熱で命に係わることもある。
多発性骨髄腫に対しIFNα投与中に尋常性乾癬を生じるなど、薬剤誘発性乾癬もある。
Ca拮抗薬、βブロッカー、NSAIDs、TNFα阻害薬、IFNαなどが誘因となる。
鑑別:CTCL(皮膚悪性リンパ腫)、類乾癬、梅毒、脂漏性皮膚炎、脂漏性乾癬(sebopsoriasis) 最終的には皮膚生検が必要。
小児の乾癬はアトピーとの鑑別が難しい。頭皮、爪、爪囲、関節症状、腰痛のチェックが必要。
眼鏡による圧迫も皮膚症状発現の刺激になる。
疾患の重症度が上がると死亡リスクも上がる。
皮疹はsecukinumab投与4週でかなり良くなる。12週~24週でPASI1台に。
5年成績 SCULPTURE試験 50%はPASI1以下を5年間維持。

東邦大学 亀田秀人先生
IL17A治療におけるリスクマネジメント
感染症の予防として、身体を冷やさない。マスク、うがい、手洗い、皮膚の傷を作らないことに注意してもらう。
IL17A/Fは感染防御にも関与。好中球のリクルート、炎症性メディエーターの発現誘導など
SCULPTURE試験では重篤ではないカンジダ感染症が年間1~3例。死亡例、重篤感染症は見られず。
secukinumab中和抗体は3000例に3例。
免疫原性もウステキヌマブよりも低い。

産業医科大学 宮川一平先生
乾癬性関節炎におけるBIOの使い分け
EULAR2015 recommendation
GRAPPA2015 recommendation
使い分けについてはまだ不明。
Th17dominant、Th1dominantに応じて使い分けたところ、治療成績は改善した。効果が得られなかった症例は見られなかった。9割でSDAI寛解。Rheumatologyに投稿中。
Th17有意→secukinumab
Secukinumabで内臓脂肪も減る??

東京理科大学 岩倉洋一郎先生
炎症性疾患におけるIL17の役割
IL17AはCD4+ヘルパーT(Th17)細胞から産生され、自己免疫、アレルギー応答、感染防御に重要な役割。
好中球の産生、遊走を促し、細菌や真菌の感染防御を行う。
関節リウマチモデルで亢進している。
RAではsensitization phaseからElictation Phaseへの移行にTH17が関与
Th17 の分化にはIL6とTGFβが重要
IL-1 とIL-23が協調的にIL-17発現を誘導する。
IL17F欠損マウスでは腸管でclostridiumやLactobacillus菌が増殖し、抑制性T細胞Tregが増加し、腸管の炎症が抑制される。
抗IL17Aを投与するとDSS誘導大腸炎は増える
抗IL17F抗体はDSS誘導大腸炎を抑制することができる。
IL17FはIL17Aと異なり、生理条件下で腸管の種々の細胞から恒常的に産生されている。
IL-17産生性γδT細胞がIL23誘導乾癬様皮膚炎の発症に重要な役割を果たしている。
IL36αは自然免疫受容体シグナルにより皮膚のLangerhans細胞から産生される。
IL36α欠損によりIL17産生が低下する。
病原体、あるいは他の自然免疫活性化刺激物質によるLCからのIL36αの誘導が乾癬発症のきっかけとなる。
物理的刺激、あるいはHLAB27遊動ERストレスによる付着部細胞の活性化も誘因。
強直性脊椎炎を引き起こす3型免疫担当細胞は腸管由来である可能性が高い。
AS患者の多くで腸炎が認められ、腸内フローラの異常が認められる
IL-23は付着部炎を誘導する。

Prof Jurgen Braun Ruhr Univ
Pathophysiology of Spondyloarthritis
2018 Lancet secukinumabが5年間のradiographic progressionを防いだとの報告

2018.07.27 | コメント(0)

強直性脊椎炎の画像診断

今日はabbvie主催、第2回Spondyloarthritis Imaging Seminarに参加してきました。
藤田保健衛生大学 整形外科の森田充浩先生の会で、small groupで延々discussionが尽きない会と聞いて来ました(^_^)。
19:00終了予定で、終わったのが20:30を回っていました。
噂通りです( *´艸`)

僕も自験例から強直性脊椎炎と関節リウマチの区別が難しい、seronegativeなオーバーラップ症例について提示させていただきました。

今日のご講演は、聖路加国際病院 放射線科の野崎太希先生。
放射線科医には珍しく、整形外科・脊椎・骨軟部病変にとても詳しい先生で、ご自身も肩関節学会に所属されていたり、関節の解剖も行うハイブリッドな先生です。

今日は「脊椎関節炎の画像診断における読影のポイント」
として、これでもか!と60分の講演時間を30分間オーバーしての画像シャワーを浴びせてくれて、大変ためになりました。

僕は遅れて参加になってしまい残念でしたが、聴講のmemoを皆さんとshareさせて頂きます。

強直性脊椎炎の脊椎MRI
T1とSTIR or Fat sup T2が必要
硬化性病変をチェックするためにT1は必要。
仙腸関節はSTIR or Fat sup T2

MRI:椎体や椎間板が白くなっているびまん性の破壊性病変:Anderson病変
XP 椎体辺縁のerosionによる欠損像:Romanus lesionとその周囲の硬化性変化:Shiny corner→椎体全体が四角く見えるようになるSquaring

Pre-radiographic SpA
STIR,fat sup T2、、、骨髄浮腫を見る。特にFluid-sensitive MRI sequenceと指定して撮影する。
T1 炎症後脂肪変性、骨髄浮腫、骨硬化の評価

仙腸関節病変のMRIsignal
骨炎、骨髄浮腫 T1low STIRhigh
脂肪変性 T1high STIRlow
硬化性病変 T1low STIRlow
仙腸関節滑膜炎は造影しないとわからない。

腸骨硬化性骨炎 Osteitis Condensans illi
SpAに移行する症例報告もある。MRIでは鑑別難しい。
レントゲンの硬化像から診断。両側対称性。通常仙腸関節の狭小化はない。
腸骨側主体の三角形の境界明瞭な硬化像。

仙骨不全骨折も鑑別に。

脊椎病変の鑑別
SpAと化膿性脊椎炎、結核性脊椎炎は鑑別必要。生検すべき。
化膿性脊椎炎は下位腰椎に多い。結核性脊椎炎は胸腰椎移行部に多い。
Hodgkin病やmetaもSpAと鑑別困難。生検すべき。
SAPHOも鑑別に入る。

Modic変性(type1)は化膿性脊椎炎と鑑別困難。臨床的に結核、細菌感染が否定できなければ生検。

椎体中央のラインは血管溝

胸椎前面には正常高齢者でも前十靱帯骨化症がみられ、bamboo spineとの鑑別を要するが、臨床的に判断する。

2018.07.22 | コメント(0)