院長ブログ

シムジア Expert Meeting in Nagoya

今日は全国から15人のリウマチExpertが集まり、シムジアのbest useを考える会に参加してきました。
名古屋医療センターの研修医だった久保先生は、名古屋医療センター研修終了後にリウマチ膠原病の名門 産業医大に入局し、論文や発表も多数こなされ、超一流のリウマチ医になって今回名古屋の発表に凱旋されていました。

以下、今回の会のエッセンスです。
専門的な内容ですが、こんなことが話し合われているんだという参考に眺めてみてください。

ucb主催
Expert Meeting in Nagoya

金子先生発表
ヒュミラADAには10㎎以上のMTXを併用しないと十分に疾患活動性を抑えきれない?
Simponi(golimumab) 6㎎以上のMTXを使っていれば効果十分 10㎎を超えるMTXでは感染症の頻度が増える? 100㎎投与で関節破壊抑制効果が十分となる。50㎎では弱い。
高薬物抗体も少なく、継続率は高い。高疾患活動性の患者ではMTX7.5㎎+GLM50㎎では弱いので増量が必要。
シムジア(CZP) monotherapyでも効果があった。6-8㎎のMTXが入っていれば疾患活動性が非常に高くても、臨床症状、関節破壊抑制効果が高い。

産業医科大学 久保智史先生発表
TNF阻害薬の進歩 当院における100例のCZP使用経験から
TNF阻害薬には十分量のMTXが必要とされる。なぜ?
中和抗体ではないなら、ヒュミラなどで抗体ができてもよいのではないか。
MTXを必要とするのは抗体を作らせないためではない。
樹状細胞、抗原提示細胞➡Tfh細胞の活性化、炎症の活性化➡破骨細胞、滑膜線維芽細胞、軟骨細胞
ヒトT細胞、B細胞のphenotype
RA患者の末梢血ではTfh増加を伴う。Th1は減っている。
Follicular helper Tcell(Tfh)➡B細胞活性化
MTXは葉酸拮抗薬だから細胞回転周期の早いものをやっつけるとするとリンパ球をターゲットとしているのか。
TNFはリンパ球の分化にはほとんど関係ない。炎症に関与。
関節リウマチは炎症病態でありながら免疫病態。
AbataceptはT細胞に作用している。TCZはT細胞にはあまり影響していない。B細胞の活性化を抑制している。
TNF阻害薬はB細胞への効果は弱いため、MTXが必要なのだろう。

決定木分析 decision tree analysis
Bio naïve 376例 にTNF使用 78%が低疾患活動性に。
HAQ>1.0、罹病期間≧7か月 MTX<14㎎ では低疾患活動性に入りにくい
TCZ bio naïve 114例 
男性、ESR<83 女性 CRP<0.2 Abata  Bionaive 192例 圧痛関節数≧17か所ではLDAに入りづらい。 圧痛関節数≦17ではEGA≧48ではLDAに入りづらい。 生物学的製剤のhead to head試験は4つしかない。 ADACTA TCZ vs ADA ATTEST EXXELERATE CZP vs ADA 十分量のMTXが使われていれば効果に差はない。 産業医大でADAとCZPを比較 MTXは11.5㎎程度使用 日常臨床においても2w、24wにおいてADAとCZPで効果に差はない。 CZPの決定木分析。 MTX<6mgだとLDAに入りづらい。 TNFではMTX<14㎎ CZPはTNFに比べてMTXに依存する傾向が弱い可能性。 CZPシムジアのC-OPERA試験では、TNFtiterに依存しない関節破壊抑制効果 IFXレミケード rising studyではIFX10㎎に増量すると効果増強 従来のTNFに比べて、CZPではMTX6-8㎎程度でも高疾患活動性でも構造的寛解が達成できるのではないか。 CZPの適応 1stBIO TNF阻害薬二次無効、MTXが8㎎以上使えない。妊娠希望。 長野赤十字病院 林真利先生 長期的視点に立ったリウマチ治療 継続性と安全性 BIO、MTX,PSLは用量調整を微調整しながら行っていく時代。 患者自身がちゃんと薬を使ってくれているかどうかも重要。コンプライアンスの問題。 訪問薬剤管理指導後には、病状も改善した。医師には言わないが、自己判断で内服や注射を中断していたり、プロポリス(葉酸が入っている)などの健康食品を内服していた患者も見つかった。 CPZloading治療後の治療効果減弱例において、追加治療強化が治療継続性に影響するのか。 TBCRレジストリーから71例のCPZ患者を対象。 4w➡8wで改善していない患者の24wを検討 CZP24w継続率74% DAS、VASで4wから8wで改善を認めていないと24wまでにCPZが中止となる例が多い。 手術前休薬機関 投与間隔+1w GLMはMTX併用、非併用で継続率に差はなかった。MTX中止も可能? CPZは臍帯血中の血中濃度も低い。出生児の血中にもCPZは移行していない。 UCBデータベースより625例のCPZ使用妊娠報告。うち372例の結果が分かった。 シムジアを使いながら妊娠 出生74.9% 流産15.3%、人工中絶9.4%、死産0.3% 通常でも流産は15%であり、シムジア妊娠のデータと差はない。

2017.08.05 | コメント(0)

フォルテオwebセミナー

7/21金曜日は骨形成促進薬 フォルテオのインターネットwebセミナーで、当院の看護師小島さんとともに講演いたしました。

当院の応接室から東海北陸地方の先生方に配信されるということでしたが、僕の知り合いの先生もちらほらみてくれていたようです。

骨がもろくなり、脊椎圧迫骨折や大腿骨頸部骨折などの重篤な骨折を引き起こしてしまう骨粗鬆症。

従来は古い骨が蓄積されて行くことで骨密度を増やす内服薬が中心でしたが、フォルテオは新しくしなやかな若い骨を増やす自己注射薬です。

新規の圧迫骨折や多発骨折、重度に骨密度が低下した方に適応となりますが、当院でもその作用機序に納得し、早くから導入しています。

そのため、名古屋地区でも有数のフォルテオ導入患者数になっているようで、フォルテオの講演を頼まれることもしばしば。

今回の講演では、私からフォルテオの作用と効果について、そして小島さんからは自己注射を患者さんに説明するときに助けとなるビデオガイドの使用経験をwebを通じてシェアさせていただきました。

骨粗鬆症治療で大切なことは、
骨の治療には長い年月がかかること
50歳を超えたら一度は骨密度をチェックしておくこと
骨密度測定は腰椎・大腿骨で測定することがのぞましいこと
手や踵の骨密度測定では十分な治療効果判定ができないこと
骨密度の低下量に応じた治療薬を適切に用いること
定期的に骨密度をフォローすること
などがとても大切です。

2017.07.23 | コメント(0)

オルミエント全国講演会

オルミエント全国講演会に出席してきました。
生物学的製剤と同等の効果がある内服薬で、ゼルヤンツと同じJAK阻害薬グループのお薬です。
以下 勉強した内容から抜粋です。
患者さんにはすこし難しい内容かもしれませんが、新しい有効なお薬が世に出てきて、治療の選択肢が広がることは喜ばしいことですね。

竹内勤先生
RA-BEAM試験
MTX-IRに対してヒュミラ vs オルミエント
12wACR20 ADA62% vs BALI69.6%
12w 24w 52w ACR50、70でもADAには劣らず、むしろADA以上の成績を見せた。

1stBIOでTNF-failureだった時に2ndBIOはTNF?non-TNF?
Non-TNFの12w、24w、52w成績が上回った。

EULAR2016 recommendationでは、MTXfailureの場合に選択されるのは使用経験の多いBIO製剤。JAKはその次。

田中良哉先生
オルミエントの作用機序

BIOで1年後に2/3の患者さんは低疾患活動性になる。
一方2-5割の患者では中疾患活動性以上。

BIOは分子量大きい。
JAK阻害薬は分子量小さく、細胞の中に入ることができる。

TofacitinibはJAK3のATP結合部位にはまり込み、リン酸化を一時的に阻害する。
JAK/STATシグナル伝達経路による炎症性サイトカイン産生を阻害することができる。
Tofaのターゲットは樹状細胞かもしれない。B細胞➡IL-6。Th1➡IFNγ,Th17➡IL-17。

Baricitinib(JAK1,2)
JAK2:GM-CSF、IGNγ、IL-6阻害
IL-2,IL-15は抑制しない。
STAT1,3,4のリン酸化が抑制される。
樹状細胞ではCD80/86の産生を抑制
IFN-αも抑制

NF-κB阻害薬、MAPK阻害薬の開発は失敗に終わった。
なぜJAKだけが成功したのか?比較的シンプルな伝達経路であったため?
BariはJAK1/2-STATを阻害し、サイトカインによるリンパ球の活性化、サイトカインの産生を制御する。

RA-BEAM試験を読み解く

DMARD naïve
csDMARD-IR・・・RA-BEAM Baricitinib vs PBO,ADA
bDMARD-IR

RA-BEAM試験 249人が登録
罹病期間 8年~9年 DAS 5台の患者背景
12w ACR20 : BARI 69.6% ADA 61.2%
1w~52wにわたりADAと同等以上の成績
患者VAS、Dr.VAS、HAQ-DIもADA以上の改善。
DAS28、SDAI、CDAIでもADAと同等以上の成績
mTSS、Erosion,JSN ADAと同等。骨びらんも軟骨も守る。
関節の構造的破壊もしっかり守る。
Patient Reported Outcome PRO:患者自覚症状の改善。
朝のこわばりの持続時間、重症度 いずれもADAと同等以上の改善。
疲労感、疼痛もADAと同等以上の改善。
1w目から痛み、朝のこわばり、倦怠感などの症状を改善した。

70%が腎排泄 eGFR≦60であれば半量2㎎として使用 eGFR≦30ならば使用しない。

竹内勤先生
オルミエントのベストユースを考える。

MTX-IRで予後不良因子あり➡BIOまたはJAK導入

RA-BUILD試験 cs-DMARDs-IR
csDMARD12w-IR PBO、BARI2mg 、BARI4㎎
ACR20 BARI2㎎ 65.9% BARI4mg 61.7%

RA-BEGIN DMARDs-naïve
MTX、BARI4㎎、MTX+BARI4mg
ACR20 MTX 61.9%、BARI4㎎mono 76.7%、MTX+4mg 78.1%
MTXmonoよりもBARI4㎎monoが勝る。
BARI4㎎monoよりもMTX併用のほうが成績が良い。
SDAI、CDAI寛解・LDA達成率もBARI4㎎monoはMTXに勝る。

TNF-IR
RA-BEACON試験 TNF-IRにPBO、Bari2mg、Bari4mg
ACR-20 PBO 27.3、2㎎ 48.9、4㎎ 55.4%

針谷先生 オルミエントの安全性
帯状疱疹、LDL上昇に注意
感染症に注意が必要なことはその他製剤と変わらない。
入院を要した感染症の発現 2.9/100人年
乳汁、胎盤にも移行するため、妊婦・授乳婦には使用しない。
RA患者はDVT,PEのハイリスク集団である。
BARIではDVT/PEのリスクを上げる可能性がある。

パネルディスカッション
BMIが低い、低体重の人などではステロイドの使用は注意が必要
EarlyRAの患者さんに短期のステロイド使用をしたことに対するevidenceはない。
長期にステロイドを使用することは避けるべき。
日本人ではvitDが不足しているので、ステロイドの使用には慎重になるべき。

帯状疱疹ワクチンは生ワクチンであるので、免疫抑制剤使用下では使いづらい。Recombinantのワクチンが上梓されれば使用することが考えられる。

長期の安全性については今後のdata蓄積が必要。
経口薬で処方しやすいが、安易に使用することなく、従来の生物学的製剤に準じて慎重にリスク管理をしながら使用することが必要。

RA-BEAMではADAヒュミラと比較して同等以上の成績が得られているが、本当に優位な差があるのかは不明。今後の使用データの積み重ねが必要。

IPは日本人で多い可能性があるので、注意が必要。

MTXもBARIも腎排泄。BARIは基本的にはMTXに併用される。
腎機能障害の患者への使用には注意

4㎎で効果があれば2㎎に減量を考慮する。

2017.07.22 | コメント(0)